要想重塑癌患者機(jī)體免疫系統(tǒng)功能、發(fā)揮其抗癌作用，首先就要將那些已與癌細(xì)胞結(jié)合的PD-1或與T細(xì)胞結(jié)合的PD-L1解脫開來，使T殺傷淋巴細(xì)胞作用不受束縛、發(fā)揮對癌細(xì)胞的殺傷功能。

以PD-1/PDL-1免疫檢查點(diǎn)抑制劑為代表的抗癌新藥近年來創(chuàng)造了不少奇跡，這類藥物已經(jīng)讓一批走投無路的患者獲得了明顯改善，其中不乏從瀕危狀態(tài)中挽救過來并獲得長期生存的患者。

由于在治療方法和預(yù)后狀態(tài)方面存在明顯差異，故有人以有無涉及淋巴結(jié)或組織器官的浸潤和轉(zhuǎn)移為界將實(shí)體癌劃分為早、晚兩期，這也是為了方便表述或交流需要。這種分類的缺陷在于不夠細(xì)致，且也不能反映出癌的本質(zhì)。近十多年來不斷有人提出將一套全新的癌癥分子病理學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)引人臨床，但這種劃分又因過于專業(yè)和技術(shù)要求太高等諸多問題而遲遲不能落地。

晚期癌治療過程中常常由于摻和著大量難以割舍的親情，從而使得進(jìn)一步的決策變得更加困難。此時(shí)，若繼續(xù)治療已是黔驢技窮，選擇放棄卻又不情愿。在這樣的窘境下，病人或病人家屬只得接受一些姑息性方法維系生命，生活已無尊嚴(yán)和質(zhì)量可言。

盡管晚期癌癥在癥狀和體征方面因個(gè)性差異而不同，但在生命結(jié)束前所面臨的場景卻又是驚人地相似，如同油盡燈滅，一步步邁向死亡。面對這一凄慘狀況，人們一直心存希望，希望有一天會(huì)有一種技術(shù)出現(xiàn)，借此能夠逆轉(zhuǎn)晚期癌患者病情，進(jìn)而改善他們的生存狀態(tài)，讓那些病入膏肓的人活下來，而且還能活得好。

值得欣慰的是，近年來我們看到以PD-1/PDL-1免疫檢查點(diǎn)抑制劑（也有人稱PD-1/PD-L1免疫哨卡抑制劑，以下簡稱為PD-1/PDL-1抑制劑）為代表的抗癌新藥創(chuàng)造了奇跡，這類藥物已經(jīng)讓一批走投無路的患者獲得了明顯改善，其中不乏從瀕危狀態(tài)中挽救過來并獲得長期生存的患者。

轟動(dòng)業(yè)界

2016年10月9日，歐洲臨床腫瘤學(xué)年會(huì)（ESMO）在哥本哈根召開，會(huì)上來自德國的雷克教授介紹了他們完成的一項(xiàng)研究成果，內(nèi)容是采用一種PD-1/PDL-1抑制劑，Keytruda（又稱pembrolizumab，中文名為帕姆單抗），治療晚期非小細(xì)胞肺癌獲得的前所未有的好結(jié)果。

此消息發(fā)布后立刻引發(fā)了國際腫瘤學(xué)界的廣泛反響，專家們紛紛對這一事件給予高度點(diǎn)贊。“這是肺癌研究史上嶄新的一天”，瑞典洛桑大學(xué)醫(yī)院的齊默爾曼醫(yī)生掩飾不住激動(dòng)心情說道；“Keytruda將會(huì)改變晚期肺癌的治療格局”，在比利時(shí)勒芬大學(xué)醫(yī)院工作的腫瘤學(xué)教授范斯騰基斯特如是說；我國著名肺癌專家吳一龍則是用了“變天了”三個(gè)字表達(dá)了他對此項(xiàng)研究的認(rèn)可；還有人更夸張地說道，“一夜間仿佛整個(gè)業(yè)界變得幾乎無人不知PD-1/PD-L1抑制劑”。

筆者在線查閱了發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上這一研究的原始論文，了解到該研究實(shí)際是對一種新藥III期臨床試驗(yàn)總結(jié)，整個(gè)過程有305位患者參加，病人都是經(jīng)病理確診的晚期非小細(xì)胞肺癌（腦轉(zhuǎn)移者除外）。此外，參與者還需滿足以下兩個(gè)條件：1.腫瘤組織PD-L1（程序性細(xì)胞死亡-配體1）細(xì)胞免疫組化染色大于或等于50%；2.肺癌相關(guān)基因檢測均無異常。研究人員將入選患者隨機(jī)分為Keytruda治療組（154例）和化療對照組（151例），最終的結(jié)果顯示：使用PD-1/PD-L1抑制劑治療組的病人無論在無疾病進(jìn)展生存期，還是在總生存期方面都要優(yōu)于化療組。而且，治療組的毒性反應(yīng)發(fā)生率也較化療組低，那些常見于化療后出現(xiàn)的惡心、嘔吐、便秘和骨髓抑制等不良反應(yīng)在治療組很少發(fā)生，即使發(fā)生程度也較輕。

美國食品藥品管理局（FDA）基于這一研究結(jié)果很快批準(zhǔn)了將Keytruda用于晚期非小細(xì)胞肺癌，美國國家綜合癌癥網(wǎng)（NCCN）緊接著也將推薦使用PD-1/PD-L1抑制劑寫入了2017年版肺癌診療指南中。NCCN，這個(gè)由全美27個(gè)權(quán)威癌中心組成的專業(yè)聯(lián)盟還向業(yè)內(nèi)推薦：經(jīng)化療和靶向藥治療失敗的肺癌可選擇Keytruda作為后續(xù)的挽救治療。

不止于此，2017年10月19日，美國FDA批準(zhǔn)了羅氏集團(tuán)旗下基因泰克公司生產(chǎn)的另一種與帕姆單抗極為相似的PD-1/PD-L1抑制劑，TECENTRIQ（又名atezolizumab）用于治療轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌。與Keytruda不同的是，TECENTRIQ作用對象不是PD-1（程序性細(xì)胞死亡-1），而是PD-L1。該藥的亮點(diǎn)在于用藥前無需進(jìn)行癌組織PD-L1染色，而且即使染色陰性的病人也可從此藥獲得生存受益。

需要提及的是，Keytruda和TECENTRIQ問世前，晚期肺癌療效一直令業(yè)界悲觀，5年生存率極低，相信隨著PD-1/PD-L1抑制劑此類新藥在肺癌治療中的位高權(quán)重逐步形成，既往那種化療或分子靶向藥物壟斷晚期肺癌治療的局面或許會(huì)被打破。

目前臨床上最常用的PD-1/PD-L1抑制劑新藥主要有五種，據(jù)英國Evaluate Pharma公司最新統(tǒng)計(jì)，全球涉及PD-1/PD-L1抑制劑的臨床試驗(yàn)約有250項(xiàng)，處在研發(fā)階段的更是不計(jì)其數(shù)，相信過不了多久此類新藥就會(huì)像雨后春筍一樣競相破土而出，這在藥物開發(fā)歷史上也是前所未有的。

另一方面，隨著臨床研究深入，PD-1/PD-L1抑制劑的適應(yīng)證也在不斷擴(kuò)大。2016年11月10日美國FDA批準(zhǔn)了將百時(shí)美施貴寶公司的納武單抗（Nivolumab）用于化療失敗后復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的難治性頭頸部癌，這是該藥獲批的第5種適應(yīng)證。此前的臨床研究顯示納武單抗對肺癌、惡性黑色素瘤、淋巴瘤和腎癌均有一定療效。不僅如此，在由美國NCCN編寫的2017年版結(jié)直腸癌臨床實(shí)踐指南中也將PD-1抗體納入其中，正式推薦其用于晚期結(jié)直腸癌治療。

2017年4月具有權(quán)威性的醫(yī)學(xué)雜志《柳葉刀》發(fā)布了PD-1抑制劑治療晚期肝癌的結(jié)果，有效率達(dá)到了15%-20%，疾病控制率超過60%，9個(gè)月的生存率為74%。

2017年5月，美國FDA一反常態(tài)，加速批準(zhǔn)了Keytruda用于治療癌組織中帶有微衛(wèi)星不穩(wěn)定性高（MSI-h）或錯(cuò)配修復(fù)缺陷（dMMR)的實(shí)體瘤患者，業(yè)界對此給予了高度評價(jià)，稱其是首開先河，具有里程碑式的意義，是世界上首次不按照腫瘤器官、組織來源，而是根據(jù)分子生物學(xué)標(biāo)記物來選擇腫瘤治療方法。當(dāng)然，其后媒體對FDA的這一創(chuàng)新存在的問題也有披露。

隨著時(shí)間的推移，相信關(guān)于PD-1/PD-L1抑制劑的臨床應(yīng)用還將不斷會(huì)有新聞出現(xiàn)。

起死回生

筆者2016年8月期間在美國進(jìn)行學(xué)術(shù)考察期間恰逢P(guān)D-1/PD-L1抑制劑受熱捧之時(shí)，媒體上也�？吹竭@方面的報(bào)道。巧合的是在斯坦福醫(yī)學(xué)中心候診區(qū)和紐約機(jī)場書店，這兩個(gè)風(fēng)馬牛不相及的地方，我都在不同日期的《紐約時(shí)報(bào)》頭版位置看到用PD-1/PD-L1抑制劑治療晚期癌癥獲得成功的個(gè)案跟蹤報(bào)道。美國是學(xué)界公認(rèn)的腫瘤免疫治療學(xué)的搖籃，如今這里在這個(gè)領(lǐng)域同樣還在創(chuàng)造輝煌，且有許多精彩的故事可說。以下向讀者介紹的是一位惡性淋巴瘤患者的命運(yùn)發(fā)生奇幻轉(zhuǎn)變的真實(shí)經(jīng)歷。

主人是美國人，男，47歲，名叫格林斯坦，但醫(yī)護(hù)人員卻都喜歡喊他“鋼鐵大俠”這個(gè)綽號，可見此人在抗癌能力上一定有些過人之處。格林斯坦患的是惡性淋巴瘤，這種病雖然治愈率較高，但仍有一部分病人會(huì)因耐藥變得頑固而久治不愈，格林斯坦患的就是這種。與癌相伴已過6年，放化療似乎就是他的生活構(gòu)成，令人敬佩的是在經(jīng)歷種種殘酷性的治療后不但沒有將其擊倒，反而使他更加堅(jiān)強(qiáng)起來。

2010年9月格林斯坦在不經(jīng)意之中踏上了他的抗癌之路，一切都是在遵照醫(yī)療常規(guī)、按部就班進(jìn)行，就像在沿著一條既定的流水線作業(yè)一樣。確診后開始化療，病情隨即得到了緩解，但好景不長，僅在次年春天就復(fù)發(fā)了，隨后再度接受解救方案治療�；�療所產(chǎn)生的腹瀉、出血、脫發(fā)和咽喉痛等一系列毒性副反應(yīng)格林斯坦沒有逃過，都一一經(jīng)歷了�？偹惆镜搅嗽傧乱荒甑哪瓿�，格林斯坦又接受了干細(xì)胞移植下的大劑量化療，副反應(yīng)相應(yīng)也更嚴(yán)重。到了2013年秋天腫瘤消退，但在下一年卻又卷土重來，只得再繼續(xù)化療。

就這樣反反復(fù)復(fù)、打打停停，格林斯坦還是沒有擺脫惡魔纏身，帶著還在不停生長的腫瘤一起迎來了2015年的春天。此時(shí)，他身上最大的腫塊已經(jīng)長到重達(dá)6.8公斤。而且，肺里也有了癌細(xì)胞浸潤，令他呼吸困難，左手也因腫瘤壓迫神經(jīng)已動(dòng)不了。至此，格林斯坦家屬不得不與經(jīng)治醫(yī)師商量臨終關(guān)懷事宜。

在2015年3月一個(gè)陰冷灰暗的日子里，格林斯坦也為自己預(yù)判了死期，但此時(shí)他的經(jīng)治醫(yī)師仍然勸他不要放棄，鼓勵(lì)他再繼續(xù)治療，并動(dòng)員他嘗試一下剛剛上市的PD-1/PD-L1抑制劑，納武單抗。按照美國FDA批文，此藥當(dāng)時(shí)僅可以用于惡性黑色素瘤和肺癌的治療，而對惡性淋巴瘤還處于臨床試驗(yàn)階段，療效如何還說不準(zhǔn)。

為了保命，別無選擇，格林斯坦和家屬只得再賭一把。3月24日開始用藥，在第三天早晨奇跡實(shí)實(shí)在在發(fā)生了。格林斯坦的女友驚喜地喊道：“快看，腫瘤縮小了。”此后，她每天對著他背上的腫瘤拍照，并記下腫瘤大小變化。幾周后，主治醫(yī)師也被這種新藥產(chǎn)生的療效折服了。但加州大學(xué)的腫瘤學(xué)家蒂默曼對此卻不那么樂觀，他認(rèn)為腫瘤細(xì)胞不會(huì)輕易罷休，復(fù)發(fā)的機(jī)會(huì)很大，而且復(fù)發(fā)往往可能就發(fā)生在治療起效過程中。

果然不出所料，2015年8月放療剛結(jié)束后，格林斯坦脊柱上出現(xiàn)了新的病灶�？偹惆镜搅�2016年5月17日，此時(shí)美國FDA正式批準(zhǔn)了納武單抗用于像格林斯坦這樣已毫無招法的頑固性惡性淋巴瘤的治療。而就在FDA許可下達(dá)當(dāng)月，格林斯坦接受了最后一個(gè)劑量的治療，令人意想不到的是，奇跡又再度發(fā)生，幾天后經(jīng)影像學(xué)檢查在他身上沒有發(fā)現(xiàn)任何腫瘤存在的跡象。蹊蹺的是，康復(fù)中的格林斯坦卻突然說不出話來，隨即不久就陷入了譫妄狀態(tài)。

7月4日，美國獨(dú)立紀(jì)念日這一天，格林斯坦又奇跡般地蘇醒過來，還看了他最喜歡的節(jié)目。醫(yī)生對他說，腫瘤還在縮小，不出意外的話幾周內(nèi)你就能出院了。到了7月7日這天，格林斯坦給了自己兒時(shí)的朋友發(fā)了郵件。“謝謝！又好了，希望再一次轉(zhuǎn)世重來。”他這樣寫道，對未來充滿期待。

客觀看待

目前我國有十多家藥企也加入到了PD-1/PD-L1抑制劑研發(fā)大軍中，在世界科技的最前沿與行業(yè)強(qiáng)者競爭。藥物研發(fā)貴在創(chuàng)新，遺憾的是，這些企業(yè)大多都是在跟風(fēng)。在我看來，最大的問題是力量分散，各自為政。這樣勢必會(huì)造成人才和資金上的重復(fù)投入，不僅造成浪費(fèi)，最終的結(jié)果還會(huì)欲速則不達(dá)。國內(nèi)在PD-1/PD-L1抑制劑開發(fā)方面與國際接軌最接近的也還只是處在III期臨試驗(yàn)中，無一獲得官方許可在臨床應(yīng)用。

PD-1/PD-L1抑制劑對實(shí)體癌總體上只有10%-30%有效。專業(yè)人士在推薦和應(yīng)用此類新藥時(shí)要力求客觀、慎重，不應(yīng)違背事實(shí)，夸大說辭。另一方面，在臨床中的確已發(fā)現(xiàn)PD-1/PD-L1抑制劑在毒副反應(yīng)、耐藥、反向效應(yīng)和T細(xì)胞疲勞，以及新近發(fā)現(xiàn)的促進(jìn)腫瘤生長和致死方面都有不少問題。隨著PD-1/PD-L1抑制劑應(yīng)用范圍逐漸擴(kuò)大，將會(huì)有更多的新情況出現(xiàn)。

2017年6月出版的《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》公布了一項(xiàng)III期臨床研究結(jié)果顯示：對未經(jīng)治療的，或復(fù)發(fā)的IV期非小細(xì)胞肺癌，分別采用傳統(tǒng)的以含鉑類作為一線化療方案與PD-1/PD-L1抑制劑（納武單抗，由百時(shí)美施貴寶公司生產(chǎn)）對照，結(jié)果在無進(jìn)展生存期和總生存率方面兩者均無差異。真像竹籃提水，參與此項(xiàng)研究的卡伯恩對所得到的結(jié)果也感到意外。因?yàn)榧韧�的相似研究所得出的結(jié)論與此恰恰相反，充分肯定了PD-1/PD-L1抑制劑對晚期肺癌的療效。因此，對PD-1/PD-L1抑制劑還需更廣泛、更深入地研究才可能確定其真正的應(yīng)用價(jià)值。

此外，對于到底什么樣的患者適合用PD-1/PD-L1抑制劑，這樣的基本問題學(xué)術(shù)界至今也沒有較為統(tǒng)一的說法。有學(xué)者指出：以PD-1組織染色作為指標(biāo)并不科學(xué)，問題在于這種方法并不能全面了解癌組織中腫瘤異質(zhì)性狀態(tài)。癌癥治療中最強(qiáng)調(diào)的是個(gè)性化和精準(zhǔn)性，只有這樣才有療效可言，但在實(shí)際中往往這一點(diǎn)也是最難做到的。武器再好，如果選不中目標(biāo)，將會(huì)適得其反，還會(huì)造成濫殺無辜的后果。